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              為什么這些癌癥患者要去美國?

              時間:2018-10-30 09:00:31  來源:  作者:徐宏偉

               今天,筆者看到一則令人傷感的新聞,剛過完50周歲生日的前央視著名主持人李詠在與癌癥斗爭了17個月后不幸去世,再一次讓人感受到了在癌癥面前生命的脆弱。生活中還有很多治療無望的病人,選擇了最后一線生機——冒險為新的治療手段做做臨床試驗。

               
              三年前,骨科醫(yī)生李明磊感到左胸疼痛越來越重,他決定去做一次CT檢查。在發(fā)現肺部有一個4公分左右的結節(jié)以后,他給自己確診了——癌。
               
              就在上周末,李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,而兩年前,他是被妻子用輪椅推下飛機的。在被診斷為肺癌IV期以后,北京的醫(yī)生告訴他,他的生命也許只剩下半年時間了。
               
              如今,李明磊定期來哈佛大學附屬的麻省總醫(yī)院治療癌癥。他病情的好轉也許并不能被稱為醫(yī)學奇跡,而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個案例。當然,他也是足夠幸運的——EGFR19基因突變,讓他進入了第三代靶向藥的臨床試驗,在試驗開始的兩周以后,轉機就出現了。
               
              位于北京的出國看病服務機構盛諾一家的市場調查結果顯示,中國每年赴美就醫(yī)的患者約有3000人,其中70%為腫瘤患者。在現有藥物有效的情況下,參加臨床試驗并非病人的首選。然而,一旦患者對抗腫瘤藥物產生抗藥性,美國的新藥臨床試驗很可能成為他們的最后一搏。
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              在美國加利福尼亞州圣迭戈的一所醫(yī)院里,醫(yī)護人員正在分析癌癥患者的病灶掃描影像。
               
              在美國著名的MD安德森癌癥中心,每天有數百項臨床試驗在同時進行,超過90%的腫瘤患者會主動向醫(yī)生詢問:“我是否可以參加新藥的臨床試驗?”如今,這里也不乏從中國轉診來求治的晚期腫瘤患者。
               
              67%的治療方案被改變
               
              38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫(yī)院就診時,這里的醫(yī)生告訴他,他屬于“肺癌IV期,只能保守治療,沒有機會手術”。他知道,醫(yī)生給出的分期,意味著他患的是有遠處轉移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中,李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,最終他已經無法自行翻身。
               
              世界衛(wèi)生組織(WHO)的報告指出,肺癌是世界最常見的惡性腫瘤,占癌癥死亡人數的19.4%。由于控煙不力等原因,肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預計到2025年,中國的肺癌患者數量將達到100萬,成為世界上肺癌人數最多的國家。
               
              雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%,與美國的17%十分接近,但就癌癥治療的總體水平而言,中國癌癥發(fā)病率接近世界水平,而死亡率卻高于世界水平。數據顯示,美國癌癥患者5年存活率在60%至70%,而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右。
               
              活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說:“在國內,這種情況幾乎沒治。但在美國,當時已經有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼,第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經進行到了第Ⅲ期。”于是,他決定去美國去“碰碰運氣”。
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              在經過一系列非常專業(yè)的病歷資料準備以后,李明磊選定在全美綜合醫(yī)院名列前茅的麻省總醫(yī)院就診。按照預約時間赴美以后,到達波士頓的第二天他就前往醫(yī)院去見醫(yī)生。美國醫(yī)生一邊叫他“李醫(yī)生”,一邊起身與他握手。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫(yī)生,共同討論治療方案。
               
              與國內醫(yī)生的意見不同,美國醫(yī)生告訴李明磊,在靶向藥物治療見效后,剩下的原發(fā)病灶可以再行手術治療。
               
              盛諾一家創(chuàng)始人兼董事長蔡強告訴《中國新聞周刊》,在去美國就醫(yī)后,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫(yī)學正在向“精準醫(yī)療”的方向發(fā)展,一個患者往往由多個學科的醫(yī)生共同診治,在這種理念下他們相信,“沒有任何兩個肺癌病人的治療方案是相同的”。
               
              治療方案被改變的另一個原因則在于藥品的差異。“大量的癌癥患者到美國選擇了新的治療方案,因為我們最新的藥品是美國2011年上市的,美國2012年、2013年…… 一直到2016年的藥,我們都沒有。”
               
              蔡強舉例說,他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病,結果,美國的醫(yī)生發(fā)現,中國用的藥是美國30年前的。
               
              實際上,中國醫(yī)生基于國內上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒有錯誤,只是藥物不夠先進。在新藥研發(fā)落后的情況下,中國醫(yī)生難為無米之炊。一位患者在美國取得了滿意的治療效果后這樣說:“這就好像美國都在用iPhone6了,我們還在用iPhone3。當然,這只是一個不夠恰當的比喻,在手機方面,中國人是完全不甘落伍的。”
               
              皮膚黑色素瘤患者張?zhí)煦y在北京一家三甲醫(yī)院治療,他的主治醫(yī)生李陶建議,可以考慮去美國參加臨床試驗。剛剛參加完全美腫瘤學年會的李陶告訴《中國新聞周刊》(微信ID:china-newsweek):“當時我們知道,美國已經有了專門針對黑色素瘤的新藥,正在做Ⅲ期臨床試驗,而且Ⅰ期、Ⅱ期試驗的結果顯示,療效非常好。但是,中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗,對于有條件出國就醫(yī)的患者,我會建議他們去國外選擇最新的藥物治療。”
               
              幸運的是,張?zhí)煦y符合臨床試驗的入組條件,進入試驗組后,他一直接受治療,如今已有六七年,他對效果很滿意?,F在,他不覺得自己是在接受試驗,而把這個過程當成一個完整的治療方案。
               
              審批積壓1.7萬件
               
              中國新藥研發(fā)的落后已是不爭的事實。根據美國臨床試驗注冊中心的數據,截至2015年10月,全球共有201149項臨床試驗登記注冊,其中有48.53%在美國進行,在中國開展的藥物臨床試驗僅占 9.75%。
               
              以抗肺癌藥為例,美國已經開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗,而中國還停留在第I代靶向藥上。這意味著,一旦患者產生抗藥性,在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇。
               
              中國新藥審批的第一步是批準開展臨床試驗。2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》對每個審批環(huán)節(jié)都做了時間限定,其中,新藥臨床試驗審批的時間不得超過90天,但實際上,來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱食藥監(jiān)局)的數據顯示,2014年,中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥申報臨床試驗的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。
               
              而在美國,申報者向美國食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱FDA)提出新藥臨床試驗申請后,如果30天內沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,便意味著通過審批。
               
              相對于美國“寬進嚴出”的審批制度,中國剛好相反。申報者必須經過國家和省級藥監(jiān)管理部門的兩級審批,獲得批件后,才可以進行臨床試驗。
               
              中國臨床試驗對申請者的藥學研究資料要求更為詳細,所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交,且在4個月內一次性補齊所有材料。但事實上,對于新藥的臨床試驗而言,許多研究數據難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,這些資料都可以隨著研究計劃的開展而逐步提交。
               
              為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質量,美國早在1992年頒布的《處方藥申報者付費法案》中便要求:新藥申報者可以向FDA交納一定的申請費、處方藥生產場地年費等,并要求FDA必須在限定的時間內,完成審評、審批工作。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領域的專家和審評人員、更新信息技術設施,極大地縮短審批時間。
               
              擁有9300多名雇員的FDA,是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門之一。但區(qū)別于美國的半商業(yè)化模式。公開數據顯示,2014年,中國食藥監(jiān)局機關行政編制為345人,其中稽查專員僅有10人。雖然食藥監(jiān)局在受理藥品注冊申請時收取一定的費用,但這些費用全部上繳國庫,并不能用于優(yōu)化審評資源。
               
              食藥監(jiān)局發(fā)布的《2015年度藥品審評報告》顯示,雖然約120名藥審中心工作人員,完成了2015年9601件審評任務,但仍然有1.7萬件積壓。
               
              在人力不足的情況下,中國市場上的新藥、疫苗、醫(yī)療器械等都落后于歐美。譬如,第一支預防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批準上市并進入很多國家的市場,但由于該疫苗遲遲不能在中國獲批,有不少中國女性選擇出境在私立診所接種。直至今年7月18日,首支HPV疫苗才獲批在中國上市,而這一審批過程經歷了近10年時間。
               
              為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評,FDA設立了快速通道、優(yōu)先審評、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強介紹說,這些特殊渠道“審批的速度要比常規(guī)快很多,有時候只需要三個月”。
               
              2012年,美國第5次修訂《處方藥申報者付費法案》,強調改進FDA的快速審批通道,包括培訓此類藥物的審查人員,并且提出要優(yōu)先審查孤兒藥。第三代靶向藥AZD9291得以在2015年11月上市,便是有賴于快速審批通道。
               
              中美臨床試驗差別大
               
              2014年11月6日,李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼,這種藥當時已經在美國上市一年,而國內還沒有引進。李明磊清楚地記得,在服藥5周后,PET-CT顯示,脊柱和肋骨上的轉移病灶就消失了,肺部原發(fā)病灶也縮小了60%。
               
              但不到一年,醫(yī)生就發(fā)現李明磊對阿法替尼產生了抗藥性,穿刺檢查顯示,他出現了耐藥基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標準,當時試驗已經進行到第Ⅲ期。
               
              李明磊從申請參加試驗到正式入組,僅用了一個月時間。申請前,醫(yī)生向他充分告知了藥物的風險及可能產生的副作用,他毫不猶豫地簽署了授權同意書。
               
              這份授權同意書,還需要經過第三方倫理委員會審查通過。
               
              在中國,倫理委員會依附于醫(yī)院,審查也流于形式。北京經緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司總經理蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》:“有時,醫(yī)生會特別強調免費用藥,卻不充分告知用藥風險。”
               
              作為這間第三方稽查公司的總監(jiān),蔡緒柳發(fā)現,有的醫(yī)院會將患者集中在一起,由一個醫(yī)生給幾十個患者講述試驗的風險與利益,再讓患者決定是否在授權同意書上簽字。“這樣做可能會讓患者之間互相影響。”
               
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              在美國,臨床試驗用藥雖然是免費的,但患者的檢查費用會高于平常。因而,參與臨床試驗的患者往往會得到醫(yī)生更加細致的問診,醫(yī)護人員愿意花更多的時間充分了解患者的依從性、配合度。醫(yī)生也會給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式,護士會時常給患者打電話,確保及時跟蹤患者的服藥情況、不良反應并協(xié)助患者填寫試驗表格等。
               
              但是,在中國,主導臨床試驗的大多是有資質的三甲醫(yī)院的醫(yī)生,他們通常是主任醫(yī)師,是整個醫(yī)院里最忙的一群人。“其實,只要是研究者能夠充分參與進來的臨床試驗,都會做得很不錯。但基本上,他們很少有時間參與。”蔡緒柳說。
               
              由于中國只有400多家可以進行臨床試驗的醫(yī)療機構,其中主要是三甲醫(yī)院,而藥物研發(fā)和銷售都需要依靠醫(yī)院,這讓中國的藥企不敢得罪這些醫(yī)院和醫(yī)生。
               
              與藥企在中國的弱勢地位不同,美國的臨床試驗大多由藥企主導。“因為美國任何一個醫(yī)生都可以參與到臨床試驗。”王常玉告訴《中國新聞周刊》(微信ID:china-newsweek),他曾經在美國擔任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監(jiān)。
               
              蔡緒柳說:“中國很多臨床試驗的方案,都是依靠醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構(簡稱CRO)和醫(yī)院共同設計,有的藥企還不如CRO專業(yè)。”一些藥企甚至會在與CRO的合同中注明:必須保證臨床試驗通過。
               
              如今,王常玉在成都創(chuàng)辦了華免生物科技有限公司,他感到,信任是中美臨床試驗最大的差距。“美國講究信用,申報時唯一的審查就是看你申報的資料中,結論、推論有沒有錯誤,不會去質疑你的試驗程序和結果。”
               
              因為在美國,一旦確定試驗方案,十分細微的程序變動都需要主動向FDA報備,哪怕一個病人的輸液時間從1小時變?yōu)?小時。但中國醫(yī)生后補簽名、后補檢查記錄、甚至后補化驗單的現象并不少見。
               
              王常玉甚至聽說,“藥企需要什么樣的數據,醫(yī)院就能給你什么樣的數據。”一位業(yè)內知情人士透露,一些臨床試驗為了確保藥物有效,會直接修改原始數據。有的醫(yī)院會將對照組和實驗組“掉個個兒”;還有研究者會直接修改病人病歷;也有的醫(yī)院會在患者參加臨床試驗前,將他的腫瘤大小“量大一點”,最終結果評估的時候再“量小一點”,藥物的療效便因此而“顯現”。
               
              這些情況在美國是不可想象的。因為一旦FDA發(fā)現臨床試驗數據造假,藥企、研究機構、CRO付出的代價都會非常巨大。“美國基于信用系統(tǒng),如果臨床結果造假,這家機構在美國肯定是做不下去了,相當于上了一個黑名單。”王常玉說,由于美國的藥企之間存在激烈的競爭,如果發(fā)現對手數據造假,藥企常常會主動舉報。“但在中國,舉報對誰都沒有好處,不如一起賺錢。”
               
              2013年6月,FDA公布,由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班,審查過程將被延時3個月。原因是中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質量管理規(guī)范的證據”。這最終導致FDA調查人員對中國36個研究中心的24個數據提出質疑。
               
              雖然2015年7月22日,中國食藥監(jiān)局發(fā)布了“史上最嚴數據核查要求”的“722文件”,但相比之下,中國的造假代價仍然不大。當時列出的1622個需要進行自查的受理號,如果不能在一個月內上交自查報告,便要選擇撤回申請。最終,超過80%的申請被撤回。
               
              李明磊在服用AZD9291約兩周后,發(fā)現自己的呼吸重新順暢起來,骨骼也不再疼痛。“不幸”的是,他僅僅享受了3個月免費的試驗治療,AZD9291就在美國獲批上市了,自此,一個月的藥量大約需花費超過1萬美元。對于自費病人來說,這是一項巨大的經濟負擔。
               
              據透露,一般來說,美國藥企在臨床試驗時,對每個病人的投入大約在5萬~10萬美元。而研發(fā)一個抗腫瘤類的新藥時間需要10年,花費20億到30億美元。國外藥企的研發(fā)費用是每年40億~100億美元,而前十名的國外藥企,平均每年能被批準的藥物是兩三個。
               
              一份2015年《國內藥企研發(fā)投入排行榜》顯示,市值百億以上的醫(yī)藥上市公司中,投入研發(fā)支出最多的也只有13億港元。
               
              從國家層面上看,美國早在2005 年便投入了791億美元用于醫(yī)藥領域的開發(fā)與研究,其中政府投入278 億美元,企業(yè)投入513 億美元。相比之下,中國政府對臨床研究的資金投入明顯不足,大部分資金來源于藥企、廠商的贊助。2011年,中國政府在生物醫(yī)學研究領域投入資金10 億美元,而在臨床研究上的投入僅為2.5 億美元。
               
              如今,李明磊已經可以回國工作了,但他需要每隔三個月前往美國復查、開藥。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫(yī)療保健中心,也成了李明磊的希望之地。他的美國醫(yī)生并不擔心他會再次產生抗藥性。他自己也相信,赴美治療雖然花費不菲,但新藥的不斷研發(fā)能夠讓他在和癌癥的賽跑中領先一步。
               
              臨床試驗往往是癌癥患者為生命而做的最后一搏。在李明磊看來,美國規(guī)范、嚴密、細致的藥物試驗過程,不僅讓他看到精準醫(yī)學的光明未來;作為一名中國醫(yī)生,他還在美國的就醫(yī)環(huán)境中找到了“做病人的尊嚴”。

               

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